AEEA-AEEA PH

pH-riippuvaisen vapautumisen periaate: Kasvaimen mikroympäristön pH-arvot (pH 6,5-7,0) ja lysosomien (pH 4,5-5,0) pH-arvot ovat merkittävästi alhaisemmat kuin normaaleissa kudoksissa (pH 7,4). Hyödyntämällä tiettyjen kemiallisten sidosten epävakautta happamissa olosuhteissa (kuten hydratsonisidokset, asetaalisidokset ja vinyylieetterisidokset), voidaan saavuttaa paikkakohtainen -vapautuminen. Molekyylissä oleva karboksylaattiryhmä voi toimia osana "pH-herkkää kytkintä": esimerkiksi yhdistämällä karboksyyliryhmä amino-pitoiseen molekyyliin pH-herkän sidoksen (kuten cis-akonitoyyliryhmän) kautta, tämä sidos hydrolysoituu happamissa olosuhteissa ja vapauttaa lääkkeen. Vaihtoehtoisesti karboksyyliryhmä voi muodostaa metalli-ionien kanssa koordinaatiokompleksin, joka dissosioituu happamissa olosuhteissa.
Erityiset suunnittelustrategiat: ① Hydratsoni-karboksyyliyhteistyöjärjestelmä: Aktivoituaan molekyylin karboksyyliryhmän se reagoi ketoniryhmiä sisältävien lääkkeiden (kuten doksorubisiinin) kanssa muodostaen hydratsonisidoksen. Hydratsonisidoksen hydrolyysin puoliintumisaika on noin 1 tunti pH:ssa 5,0 ja se on stabiili pH-arvossa 7,4. Linkkerissä oleva eetterisidos parantaa hydrofiilisyyttä, jolloin hydratsonisidos on täysin alttiina happamille ympäristöille. ② Metallien kelatointi-asidolyysistrategia: Hyödyntämällä karboksyyliryhmien koordinaatiokykyä Fe³⁺:n tai Zn²⁺:n kanssa rakennetaan metallin -polyfenolikoordinaatioverkosto. Happamissa olosuhteissa koordinaatiosidos katkeaa, jolloin kapseloitu lääke vapautuu. ③ pH-responsiivinen itsestään-eliminaatio: Molekyylin aminoryhmä on liitetty PABC--lääkkeeseen, mutta PABC:n karbamaattisidos on stabiili happamissa olosuhteissa. Tästä syystä tämä strategia edellyttää ylimääräisten pH{15}herkkien ryhmien (kuten dimetyylimaleiinihappoanhydridin) käyttöönottoa. In vitro -vapautuskokeet osoittavat, että vapautumisnopeus voi saavuttaa 85 % pH:ssa 5,0 24 tunnin ajan, kun taas se on alle 10 % pH:ssa 7,4. Tämä pH-riippuvainen vapautuminen sopii erityisen hyvin lysosomiin-kohdennettuihin ADC:ihin ja kasvaimen interstitiaaliseen lääkkeen kuljetukseen, mikä lisää kasvaimen selektiivisyyttä entisestään.