Lääkepeptidi

Lääkepeptidit ovat luokka yhdisteitä, jotka koostuvat peptidisidoksilla kytketyistä aminohapoista, jotka koostuvat tyypillisesti 2-50 aminohaposta ja jotka on kehitetty käytettäviksi terapeuttisina lääkkeinä. Ne kuuluvat perinteisten pienimolekyylisten kemiallisten lääkkeiden väliin (molekyylipaino<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da), ja ne ovat tärkeä huumeluokka.
 

Pääominaisuudet ja edut:
1. Korkea spesifisyys ja teho: Peptidilääkkeet voivat sitoutua selektiivisesti kohteisiin (kuten reseptoreihin ja entsyymeihin), kuten luonnollisiin ligandeihin (kuten hormoneihin ja sytokiineihin), joten niillä on yleensä voimakkaita terapeuttisia vaikutuksia ja suhteellisen pieniä sivuvaikutuksia.
2. Hyvä turvallisuus: Peptidit metaboloituvat lopulta aminohapoiksi kehossa, yleensä ilman kertynyttä toksisuutta, ja metaboliitit ovat vaarattomia.
3. Monipuoliset mallit: Järjestämällä ja yhdistämällä aminohapposekvenssejä, peptidit, joilla on spesifiset spatiaaliset rakenteet ja toiminnot, voidaan suunnitella kohdistamaan "ei-lääke"kohteisiin, joihin perinteisten pienten molekyylien on vaikea vaikuttaa.
 

Tärkeimmät haasteet:
1. Vaikeus suun kautta annettaessa: Ruoansulatuskanavan entsyymit hajottavat sen helposti ja imeytyy vaikeasti suolen seinämän läpi.
2. Huono plasmastabiilisuus: veren proteaasit hydrolysoivat sen helposti, mikä johtaa lyhyeen -puoliintumisaikaan.
3. Alhainen kalvon läpäisevyys: Solukalvon läpi on yleensä vaikea tunkeutua, joten se vaikuttaa pääasiassa solun pinnalla oleviin kohteisiin (kuten GPCR:ihin, ionikanaviin).
Näiden haasteiden voittamiseksi lääkekehityksessä käytetään usein strategioita, kuten kemiallisia modifikaatioita (kuten PEGylointi, rasvahappoketjujen modifiointi, syklisointi, D--aminohappojen lisääminen), uusia lääkkeenantojärjestelmiä (kuten injektiot, inhalaattorit, iholaastarit) ja peptidikytkentäisten lääkkeiden kehittäminen.
 

Pääluokat ja esimerkit lääkepeptideistä
Jotkut raskaan sarjan tai edustavat lääkepeptidit luokiteltuna terapeuttisen alan mukaan:
1. Metaboliset sairaudet
Yksi menestyneimmistä peptidilääkkeiden aloista.
· Glukagonin kaltainen peptidi-1-reseptoriagonisti:
· Liraglutidi,semaglutidi, dulaglutidi: Nämä ovat GLP-1-analogeja, jotka aktivoivat GLP-1-reseptoreita edistämään insuliinin eritystä, estämään glukagonin eritystä, viivästyttämään mahalaukun tyhjenemistä ja vähentämään ruokahalua glukoosipitoisuudesta riippuvaisella tavalla. Sitä käytetään tyypin 2 diabeteksen ja liikalihavuuden hoitoon. Simeglutidi (kauppanimi Wegovy/Ozempic) on tällä hetkellä yksi arvostetuimmista huumeista.

Semaglutidi on pitkävaikutteinen, Semaglutidi aktivoi GLP-1R:n edistämään insuliinin eritystä, inhiboimaan mahalaukun tyhjenemistä ja ruokahalua sekä tehostamaan autofagiaa, estämään oksidatiivista stressiä ja apoptoosia. Semaglutidi säätelee myös mitokondrioiden toimintaa ja rasva-aineenvaihduntaa (kuten vähentää de novo rasvan tuotantoa maksassa). Semaglutidilla on toimintoja, kuten verensokeria alentava, painonpudotus, hermosolujen suojaus (kuten motorisen toiminnan parantaminen Parkinsonin taudin malleissa, alfa-synukleiinin aggregaation vähentäminen) ja maksan steatoosin parantaminen. Semaglutidia voidaan käyttää neurodegeneratiivisten sairauksien ja maksasairauksien tutkimuksessa, mm

tyypin 2 diabetes, liikalihavuus, Parkinsonin tauti, aineenvaihduntaan liittyvä rasvamaksatauti (MASLD) ja syöpä.

In vitro -tutkimus
1. Anti A 25{4}}35 -vauriokoe: Semaglutidi (1-100 nM; 24 h) lisäsi merkittävästi SH-SY5Y-solujen eloonjäämisastetta, lisäsi autofagiaan liittyvien proteiinien, kuten LC3II:n, Atg7:n, Beclin-1:n ja P62:n, ilmentymistä, esti Baxia ja inhiboi Bcl:n suojaamista, apoptoosia ja 24 tuntia. hermosolut.
2. Suun levyepiteelisyövän (OSCC) solukoe: Semaglutidi (5-40 μM; 48 h) annoksesta riippuen estää Cal27- ja HSC4-solujen proliferaatiota, migraatiota ja invaasiota, lisää E-kadheriinia ja vähentää Vimentinin toimintaa (MAPK38 aktivoi signaalin P38-reittiä) ekspressio) ja indusoi solujen apoptoosia.
 

In vivo tutkimus
Eläinkokeita suoritettaessa voidaan valita subkutaaninen tai intraperitoneaalinen injektio.
Suun okasolusyövän (OSCC) siirretty kasvainmalli
Semaglutidi (3 μmol/kg; ihonalainen injektio; 3 kertaa viikossa; 3 viikkoa) esti merkittävästi kasvaimen tilavuuden kasvua nude hiiren suun levyepiteelikarsinooman (OSCC) ksenograftimallissa, vähensi proliferaatiomarkkereita Ki67 ja PCNA, lisäsään proapoptoottista proteiinia Bax ja vähensi kasvaimen apoptoottista proteiinia, apoptoottista proteiinia ja inaktivoi soluja. P38 MAPK-reitti.
Kroonisen MPTP-indusoidun Parkinsonin taudin malli
Semaglutidi (25 nmol/kg; vatsaontelonsisäinen injektio; kerran 2 päivässä; 30 päivää) paransi kroonisen MPTP:n aiheuttamaa Parkinsonin taudin mallia ja sen motorisia toimintahäiriöitä hiirillä, lisäsi tyrosiini (TH) positiivisten neuronien määrää substantia nigrassa, vähensi alfa-synukleiinien aggregaatiota ja gliasolujen stressitasoa. 4-HNE.
Aineenvaihduntahäiriöihin liittyvä rasvamaksatauti (MASLD) -malli
Semaglutidi (25 μg/kg/viikko+100 μg/kg/viikko; Ihonalainen injektio; Kerran viikossa; Metaboliseen toimintahäiriöön liittyvässä rasvamaksasairauden (MASLD) mallissa hiirillä 11 viikon kohdalla paino, verensokeri ja seerumin maksaentsyymiarvot (ALT, AST, AP) vähenivät, maksan triglyseriarvot ja maksan depositio laskivat. hepatosyyttien ilmapalloilu parani, ja de novo adipogeeniset markkerit Acaca ja Scd1 vähentyivät.
· Insuliini ja sen analogit:
·Aspartinsuliini, insuliinidetec ja insuliini tegu: muokkaavat luonnollista insuliinia geenitekniikan avulla, muuttavat sen alkamisaikaa ja kestoa sekä tarjoavat joustavamman ja vakaamman verensokerin hallinnan diabetespotilaille.

2. Kasvainhoidon alalla
· Peptidireseptorin radionuklidihoito:
·Lutetium-177 DOTATATE: Käytetään maha-suolikanavan ja haiman neuroendokriinisten kasvainten hoitoon, jotka ovat positiivisia somatostatiinireseptoreille. Peptidit (DOTATATE) toimivat "navigointijärjestelmänä", joka kohdistuu kasvainsoluihin ja kuljettaa radioaktiivisia isotooppeja (lutetium 177) "sotakärkinä" solujen tappamiseksi.
·Sytotoksiset konjugaattipeptidit:
·Miqin-peptidi: liposomeihin kapseloitu soluseinämäpeptidi, jota käytetään ei-metastaattisen osteosarkooman hoitoon. Se voi aktivoida makrofageja hyökkäämään kasvainta vastaan.
· Kohdennetut terapeuttiset peptidit:
·Kaffizomibi: proteasomin estäjä (modifioitu tetrapeptidyyliketoni), jota käytetään multippelin myelooman hoitoon.
3. Sydän- ja verisuonitautien ala
·Aivojen natriureettisen peptidin analogi: Nasilidi: rekombinantti ihmisen B--tyypin natriureettinen peptidi, jota käytetään akuutin dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan suonensisäiseen hoitoon. Se voi laajentaa verisuonia, edistää virtsaamista ja vähentää sydämen kuormitusta.
·Antikoagulanttipeptidi: Bivalirudiini: suora trombiinin estäjä (20 aminohappoa), jota käytetään antikoagulaatioon perkutaanisessa sepelvaltimohoidossa.
4. Antibakteerinen kenttä
· Antimikrobiset peptidit tai peptidiantibiootit:
·Daptomysiini: syklinen peptidiantibiootti, joka tappaa grampositiiviset bakteerit, mukaan lukien metisilliini{0}}resistentit Staphylococcus aureus, häiritsemällä bakteerisolujen kalvopotentiaalia.
·Polymyksiini B/E: peptidiantibiootti, joka on yksi "viimeisistä puolustuslinjan" lääkkeistä monilääkeresistentien{0}}gramnegatiivisten bakteerien, kuten Acinetobacter baumanniin ja Pseudomonas aeruginosan, aiheuttamien infektioiden hoidossa.
5. Endokriiniset ja lisääntymisalueet
· Gonadotropiinia vapauttavan hormonin analogit:
· Leuproreliini ja gosereliini: GnRH-agonistit. Pitkäaikainen käyttö voi estää aivolisäkkeen gonadotropiinin erittymistä, jota käytetään eturauhassyövän, rintasyövän, endometrioosin ja ennenaikaisen murrosiän hoitoon.
·Somatostatiinianalogit:
·Oktreotidi ja lantreotidi: Käytetään akromegalian oireiden hallintaan ja maha-suolikanavan, haiman, neuroendokriinisiin kasvaimiin (kuten karsinoidioireyhtymään) liittyvien oireyhtymien hoitoon.
6. Luustosairauksien alalla
· Lisäkilpirauhashormonianalogit:
·Teriparatidi ja abalotidi: ovat PTH:n tai siihen liittyvien peptidien fragmentteja, jotka voivat edistää luun muodostumista ja joita käytetään vaikean osteoporoosin hoitoon.
7. Diagnostiset reagenssit
· Radioaktiivisesti leimatut peptidit:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: Käytetään positroniemissiotomografiakuvaukseen ja somatostatiinireseptoreja ilmentävien neuroendokriinisten kasvainten paikannusdiagnostiikkaan.

Lääkepeptideistä on tullut korvaamaton osa nykyaikaista lääkekehitystä niiden korkean selektiivisyyden, tehokkuuden ja hyvän turvallisuuden ansiosta. Teknologioiden, kuten oraalisten peptidien, peptidikytkentäisten lääkkeiden, bifunktionaalisten/monitoimisten peptidien ja tietokoneisiin ja tekoälyyn perustuvan peptidisuunnittelun nopean kehityksen myötä lääkepeptidien käyttömahdollisuudet ovat entistä laajemmat. Ne ovat kasvamassa pienmolekyyli- ja biomakromolekyylilääkkeiden väliseltä "keskimaalta" valtavirran lääkekategoriaksi, joka voi kohdistaa tarkasti tulenkestäviä sairauksia ja jolla on ainutlaatuisia terapeuttisia etuja.